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Nature Biotechnology (2023)Citar este artículo

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Las imágenes acústicas de radiación ionizante (iRAI) permiten el monitoreo en línea de las interacciones de la radiación con los tejidos durante la radioterapia, proporcionando retroalimentación adaptativa en tiempo real para los tratamientos contra el cáncer. Describimos un sistema de imágenes volumétricas iRAI que permite mapear la distribución de dosis de radiación tridimensional (3D) en un tratamiento de radioterapia clínica complejo. El método se basa en un transductor de matriz bidimensional y una placa de preamplificador multicanal correspondiente. La viabilidad de obtener imágenes de la acumulación de dosis temporal en 3D se validó por primera vez en un fantasma que imitaba tejido. A continuación, se verificaron mediciones semicuantitativas de dosis relativas de iRAI in vivo en un modelo de conejo. Finalmente, se logró la visualización en tiempo real de la dosis de radiación 3D administrada a un paciente con metástasis hepáticas con un acelerador lineal clínico. Estos estudios demuestran el potencial de iRAI para monitorear y cuantificar la deposición de dosis de radiación 3D durante el tratamiento, mejorando potencialmente la eficacia del tratamiento de radioterapia mediante un tratamiento adaptativo en tiempo real.

Se ha demostrado que la radioterapia (RT) mejora los resultados de los pacientes con cáncer y proporciona paliación de los síntomas relacionados1. El éxito de la RT depende de que se administre la dosis de radiación suficiente al tumor sin afectar los tejidos normales circundantes2. Lograr la proporción terapéutica deseada, es decir, maximizar el control del tumor y minimizar la toxicidad, requiere que la dosis de radiación planificada se administre con precisión3,4.

Para mejorar la eficacia de la RT, durante las últimas décadas se han propuesto y desarrollado tecnologías avanzadas de administración guiada por imágenes5,6. Tecnologías como la RT de intensidad modulada y la RT de arco volumétrico modulado pueden compensar algunas de las limitaciones asociadas con la RT conformada tridimensional (3D)7,8; sin embargo, abordar las lesiones en movimiento sigue siendo un desafío. Varios estudios han puesto de relieve las discrepancias entre la RT planificada y administrada y su impacto en el control tumoral9. Estas diferencias se ven exacerbadas por errores de configuración, movimiento de órganos y deformaciones anatómicas10,11, que pueden alterar notablemente las dosis previstas administradas al tejido objetivo o a los tejidos normales adyacentes durante el transcurso del tratamiento12,13,14. Actualmente, la práctica común para crear un volumen objetivo de planificación (PTV) es ampliar el volumen objetivo clínico con un margen espacial para permitir incertidumbres de configuración y deformaciones de órganos15. Además, el aumento de la dosis en muchas enfermedades está limitado por la radiosensibilidad del tejido normal adyacente16,17. En el caso de pacientes con cáncer de hígado, un estudio previo demostró que reducir el margen de movimiento de los órganos puede reducir el volumen de tratamiento efectivo hasta en un 5% (lo que resulta en una reducción del riesgo de complicaciones del 4,5%), lo que permitiría aumentar la dosis de radiación en 6 a 8 Gy, lo que da como resultado un mejor control del tumor en aproximadamente un 6 a 7% (ref. 18).

Para mitigar los problemas con el movimiento del tejido objetivo y normal, se requieren tecnologías capaces de monitorear la ubicación del tumor y mapear la dosis administrada durante el tratamiento. A veces se utilizan sustitutos del movimiento, como los fiduciales19 o la retención activa de la respiración con espirometría, para la activación respiratoria20. Además, se han utilizado varias tecnologías RT de guía de imágenes a bordo (IGRT)21,22, incluido el dispositivo de imágenes de portal electrónico23,24, imágenes fluoroscópicas de kilovoltios y tomografía computarizada (TC) de haz cónico (CT) de kilovoltios o megavoltios. Sin embargo, ninguna de estas tecnologías puede proporcionar información en tiempo real sobre la deposición de dosis en 3D. También se exploraron tecnologías no ionizantes más seguras, como las imágenes por ultrasonido25 y los sistemas basados en cámaras de superficie, que son susceptibles a fuentes sutiles de error y variabilidad entre usuarios. Para resolver mejor la discriminación de tejidos con imágenes en tiempo real, se han introducido para uso clínico tecnologías integradas como los aceleradores lineales de TC (LINAC), las LINAC de resonancia magnética (MRI) y la tomografía por emisión de positrones (LINAC)26, pero la TC, la RM o La tomografía por emisión de positrones no puede controlar la ubicación del haz de radiación de rayos X ni la deposición de la dosis en los tejidos normales o en el objetivo. Actualmente, la guía por imágenes con monitorización de la retroalimentación de la dosis administrada sigue siendo intrínsecamente limitada27. Por otra parte, existe una amplia variedad de dispositivos para mediciones de dosis clínicas (por ejemplo, diodos, dosímetros estimulados térmica/ópticamente, transistores de efecto de campo semiconductores de óxido metálico, centelleadores de plástico, dispositivos electrónicos de obtención de imágenes de portal, geles y películas). Estos dispositivos, sin embargo, se limitan en su mayoría a mediciones puntuales en la superficie externa de un paciente y no son volumétricos ni en tiempo real y algunos dependen de la tasa de dosis o de la energía28. Se pueden utilizar nuevas generaciones de detectores in vivo, pero no proporcionan la información anatómica detallada necesaria29,30,31. Por lo tanto, existe una necesidad clínica de larga data de tecnologías de imágenes más efectivas capaces de monitorear la administración de dosis in vivo, volumétrica y en tiempo real durante la RT para obtener orientación sobre la retroalimentación.

La imagen acústica de radiación ionizante (iRAI) es una tecnología de imagen no invasiva que reconstruye la dosis de radiación utilizando ondas acústicas derivadas de la absorción de haces de radiación ionizante pulsada en los tejidos blandos32,33. iRAI tiene el potencial de mapear la deposición de dosis y monitorear la acumulación de dosis en estructuras anatómicas profundas en tiempo real durante la RT. A diferencia de otros métodos de mapeo de dosis, iRAI es directamente proporcional a la dosis de radiación absorbida por el tejido objetivo. Con la calibración previa del parámetro Grüneisen, la densidad del medio, el perfil de tiempo de pulso y la sensibilidad del sensor, la relación lineal entre la dosis absorbida y la dosis depositada podría permitir a iRAI localizar y cuantificar la deposición de dosis absoluta durante RT32,33,34,35,36. 37. Más recientemente, se ha presentado la viabilidad de iRAI para el monitoreo en tiempo real de la desalineación entre el tumor objetivo y el haz administrado para tratamientos de radiación convencionales y de tasa de dosis ultra alta (FLASH)32,34,38.

Para desarrollar aún más iRAI y promover su traducción clínica, en este estudio demostramos un sistema iRAI listo para la práctica clínica para obtener imágenes volumétricas en tiempo real de la dosis de radiación con alta sensibilidad y alta resolución espacial, como se muestra en la Fig. 1a. Este sistema de imágenes se desarrolló con un transductor de matriz bidimensional (2D) diseñado a medida y una placa de preamplificador multicanal correspondiente (Fig. 1b), que fueron impulsados por un sistema de ultrasonido de investigación comercial. Utilizando este sistema de imágenes, iRAI se realizó con éxito con un fantasma de manteca de cerdo (Fig. 1c), un modelo de conejo in vivo (Fig. 1d, e) y pacientes con cáncer sometidos a radioterapia en un sistema clínico LINAC. Este estudio realizó un mapeo semicuantitativo en 3D de la llegada del haz de rayos X a las profundidades del cuerpo durante el tratamiento del cáncer.

a, esquema 3D del sistema iRAI para mapear la deposición de dosis en un paciente durante la administración de RT. b, vista CAD de una matriz 2D con una placa de preamplificador integrada. El sistema de coordenadas xyz para el espacio de imágenes 3D iRAI está marcado. c, La configuración experimental para los estudios fantasma. d, La vista lateral del experimento con conejos configurado en un entorno clínico. e, Detalles sobre la posición del transductor y el acoplamiento del experimento con conejos.

Usando la configuración esquemática que se muestra en la Fig. 2a, el resultado de iRAI para un campo pequeño con un plano lateral en un fantasma de manteca de cerdo cilíndrico se muestra en la Fig. 2b. El perfil de intensidad normalizado a lo largo de la línea de puntos en el cuadro rojo se presenta en la Fig. 2c, donde los puntos muestran las intensidades de los píxeles. La curva muestra la función de dispersión de puntos ajustada, que tiene un ancho completo a la mitad del máximo de 5 mm, lo que sugiere una resolución espacial lateral de aproximadamente 5 mm. La sección transversal del resultado de iRAI a lo largo de la dirección axial con una viga de 1 × 3 cm se muestra en la Fig. 2d. La Figura 2e muestra la función de extensión de línea ajustada (LSF) extraída del borde frontal de la imagen iRAI con un haz de 1 × 3 cm. El ancho total de 4 mm a la mitad del máximo del LSF sugiere que la resolución axial de la matriz 2D es mejor que 4 mm, que es aproximadamente la resolución teórica prevista de nuestro transductor de 350 kHz. Los tamaños de haz detectados por iRAI versus los tamaños de haz del haz de radiación a lo largo de la dirección axial se muestran en la Fig. 2f. Para cada tamaño de haz emitido, se muestran la media y la desviación estándar (sd) de las mediciones iRAI. Se realizó un ajuste lineal y se logró un R2 = 0,989, lo que demuestra que el sistema de imágenes iRAI basado en matriz 2D puede medir con precisión el tamaño del haz con una desviación máxima de 1,75 mm y una media ± sd de 1,25 mm.

a, Esquema del experimento fantasma iRAI para la calibración del rendimiento. b, imágenes iRAI con el campo de haz de radiación de 5 × 5 mm. Barra de escala, 5 mm. c, Función de dispersión de puntos (PSF) de iRAI en dirección lateral. d, Sección transversal de imágenes iRAI con un campo de haz de radiación de 3 × 1 cm. Barra de escala, 5 mm. e, LSF del iRAI en la dirección axial. f, anchos de haz de iRAI versus los tamaños de campo de haz de la fuente de radiación a lo largo de la dirección axial. Las barras de error son sd para n = 5 mediciones independientes.

Se entregó un plan de tratamiento en forma de C con una distribución de dosis que se muestra en la Fig. 3a a un fantasma cilíndrico con base de manteca de cerdo (Fig. 1c). La imagen iRAI que muestra la distribución de dosis relativa medida en el fantasma presenta una forma de C, como se muestra en la Fig. 3b. La distribución de dosis planificada y la distribución de dosis en imágenes iRAI se comparan en la Fig. 3c, donde se muestran líneas de isodosis del 60% (azul) y el 80% (marrón) de la dosis máxima. Existe una buena concordancia en la forma de las líneas de isodosis del 60 y 80% entre la dosis planificada y la dosis de la imagen iRAI con un error cuadrático medio (rmse) promedio de 0,0987. Se logró una variación de menos del 2 % entre los cinco resultados independientes de imágenes de iRAI, como se muestra en la figura complementaria 1 y en el vídeo complementario 1, lo que sugiere que iRAI tiene una alta estabilidad para medir la deposición de dosis durante la RT.

a, La dosis planificada para el plan de tratamiento CRT 3D en forma de C. b, imágenes iRAI del resultado de la dosis depositada relativa para un plan de tratamiento con distribución de dosis en forma de C. c, Las líneas de isodosis del 60 y 80 % en la distribución de dosis planificada y la distribución de dosis relativa de la imagen iRAI. d, La acumulación de dosis temporal en diferentes puntos temporales fotografiados por iRAI durante la administración de dosis de un plan de tratamiento en forma de C. Barras de escala a–d, 5 mm.

Con el plan de tratamiento en forma de C, el sistema Truebeam LINAC (Varian) administró la dosis con 1400 unidades de monitor por minuto. iRAI monitoreó continuamente la acumulación temporal de dosis en el fantasma durante el tiempo de administración de alrededor de 19 s, como se muestra en la Fig. 3d. La imagen iRAI demostró claramente una distribución de dosis en forma de C formada gradualmente en función del tiempo con un intervalo de 2,4 s. Con un promedio de más de 100 pulsos para la reconstrucción de imágenes iRAI, se logró una velocidad de fotogramas de 3,3 Hz para monitorear la acumulación de dosis temporal en este estudio y se proporciona en el video complementario 2. Los resultados para mostrar la dosis administrada entre dos puntos de tiempo de reconstrucción consecutivos son como se muestra en la figura complementaria 2 y el vídeo complementario 3. Dado que normalmente un paciente tarda entre 60 y 120 segundos en recibir una fracción del tratamiento, el sistema iRAI podría proporcionar suficiente resolución temporal para monitorear clínicamente la administración de dosis.

Antes de la simulación de planificación del tratamiento, se obtuvo la anatomía del conejo mediante tomografía computarizada. La imagen de la sección transversal de CT anterior en el plano anterior de los bordes frontal y posterior de la dosis planificada se muestra en la Fig. 4a, d, respectivamente. La definición de los bordes frontal y posterior se muestra en el plano sagital de las imágenes de la sección transversal del conejo en la Fig. 3 complementaria. La fusión de las distribuciones de dosis planificadas del tratamiento y las imágenes de CT en las mismas posiciones se muestra en la Fig. 4b, e. , respectivamente. Como se muestra en la Fig. 4c, f, los bordes frontal y posterior de las imágenes iRAI, que se extrajeron de la imagen volumétrica iRAI en función de la distancia entre la matriz de matriz 2D y el isocentro del plan de tratamiento, se fusionaron en la TC correspondiente. imágenes. Al comparar las imágenes iRAI y el plan de tratamiento, las áreas de dosis más altas de las imágenes iRAI fueron muy consistentes con el plan, arrojando un rmse de 0,0570 y 0,0691 para los bordes frontal y posterior, respectivamente.

a, Imagen de sección transversal de TC de un conejo en el borde frontal de la administración de la dosis de tratamiento. b, El plan de tratamiento fusionó en la TC la estructura anatómica en el borde frontal del límite de administración de la dosis. c, La imagen iRAI que muestra la distribución de dosis fusionada en la tomografía computarizada en la misma ubicación de b. d, Imagen de sección transversal de TC del conejo en el borde posterior de la administración de la dosis de tratamiento. e, El plan de tratamiento fusionado con la estructura anatómica de la TC en el borde posterior del límite de administración de la dosis. f, La imagen iRAI que muestra la distribución de dosis fusionada en la tomografía computarizada en la misma ubicación de e. g, Las líneas de isodosis del 60 y 80% de la medición iRAI y el plan de tratamiento en la sección transversal del borde frontal. h, medición del DVH de iRAI en el borde frontal del hígado de conejo. Los datos con las áreas azules se presentan como media ± DE para n = 3 mediciones iRAI independientes. i, Las líneas de isodosis del 60 y 80% de la medición IRAI y el plan de tratamiento en la sección transversal del borde posterior. j, Medición del DVH de iRAI en el borde posterior del hígado de conejo. Los datos con las áreas azules se presentan como media ± DE para n = 3 mediciones iRAI independientes. Barras de escala en a y d, 2 cm; gy yo, 5 mm.

Para cuantificar aún más la distribución de dosis, se compararon líneas de isodosis del 60 y 80 % y un histograma de área digital (DAH)39 del resultado del iRAI con los del plan de tratamiento. Como se muestra en la Fig. 4g, la distribución total de las líneas de isodosis en el borde frontal de la imagen iRAI coincidió bien con el plan de tratamiento. A lo largo de la dirección vertical, la imagen iRAI puede resolver la misma distribución de dosis que el plan de tratamiento. A lo largo de la dirección horizontal, la distribución de dosis presentada por el resultado del iRAI parece más estrecha que la del plan de tratamiento. También se cuantificaron tres mediciones iRAI independientes en el borde frontal con DAH, como se muestra en la Fig. 4h. La tendencia del porcentaje del histograma de la medición iRAI es similar al plan de tratamiento. El área azul muestra la DE de tres mediciones iRAI independientes con una media ± DE de 0,0199, lo que indica que las imágenes iRAI de la dosis depositada son estables. Además, la línea de isodosis del borde posterior que se muestra en la Fig. 4i tiene una distribución de dosis consistente en la parte inferior. Aunque el área superior muestra cierta discrepancia entre el plan de tratamiento y los resultados del iRAI, en general, existe un buen acuerdo de superposición entre las dos distribuciones. Los resultados de DAH en la Fig. 4j representan la relación entre tres mediciones iRAI independientes y el plan de tratamiento con una variación de menos del 5%. Las mediciones de iRAI tuvieron una pequeña DE de 0,0288. Se puede encontrar una discrepancia ligeramente mayor con del 70 al 90% de la dosis máxima, lo que también es consistente con los resultados de la línea de isodosis de la Fig. 4i.

El entorno clínico para realizar imágenes iRAI en un paciente se muestra en la Fig. 5a. Debido al campo de visión limitado de la matriz 2D, sólo se analizaron los efectos acústicos inducidos por la radiación que ocurren en el hígado. Como se muestra en la Fig. 5b, se aplicó una máscara hepática al plan de tratamiento, lo que aseguró que solo la dosis depositada en el hígado se mostrara en la tomografía computarizada. Los resultados de la medición iRAI de la administración de dosis relativa de los dos campos estáticos sagitales se muestran en la Fig. 5c. La posición del plano sagital de la imagen iRAI se muestra en el plano sagital de las imágenes de la sección transversal del paciente en la figura complementaria 4. Debido a la relación señal-ruido (SNR) limitada, solo se mostró la parte central de la distribución de dosis. mapeado por iRAI. iRAI no resolvió la trayectoria del haz de los dos haces anteriores. Teniendo en cuenta la distribución de dosis del plan de tratamiento, se eliminaron del plan de tratamiento las dosis inferiores al 50% de la dosis máxima. Esto resultó en un mapa de dosis en forma de diamante, como se muestra en la Fig. 5d. Al comparar la medición de iRAI en la Fig. 4c con el plan de tratamiento en la Fig. 5d, tanto las ubicaciones de las dosis como las distribuciones generales coinciden bien. Para cuantificar aún más la precisión del mapeo de dosis relativa de iRAI, se trazaron las líneas de isodosis del 50 y el 90 % en función de la dosis normalizada tanto en la imagen de iRAI como en el plan de tratamiento clínico40. Las dos distribuciones de dosis centrales coincidieron bien, especialmente para dosis más altas (línea de isodosis del 90%), como se muestra en la Fig. 5e. Además, la línea de isodosis del 50% tuvo una variación relativamente fuerte, iRAI solo obtuvo imágenes exitosas de la parte central alrededor del objetivo, lo cual es razonable considerando el campo de visión limitado de la matriz de matriz 2D con un rmse de 0,0787.

a, Una fotografía de las imágenes iRAI de un paciente tomada durante la RT. b, La distribución de dosis de solo los dos haces sagitales estáticos del plan de tratamiento con una máscara hepática fusionada a la estructura anatómica de la tomografía computarizada. Barra de escala, 5 cm. c, La medición de dosis iRAI con una máscara hepática fusionada a la estructura anatómica de la TC con la misma posición que b. El cuadro discontinuo amarillo indica el campo de visión de la matriz matricial 2D. d, Distribución de dosis (>50%) del plan de tratamiento con una máscara hepática fusionada en la estructura anatómica de la TC. e, Las líneas de isodosis del 50 y 90% en la medición del iRAI y el plan de tratamiento. Barra de escala, 2 cm. La línea roja en b – d indica el límite del hígado.

El objetivo de este estudio fue demostrar una técnica clínicamente aplicable para aumentar la precisión de la monitorización de dosis in vivo durante la RT mediante el mapeo de la deposición de dosis y la resolución de la acumulación temporal de dosis mientras se administra el tratamiento en tiempo real. Para lograr este objetivo, se desarrolló un sistema de imágenes volumétricas iRAI de grado clínico. Esto se logró mediante el uso de una matriz 2D diseñada a medida con una frecuencia central y un ancho de banda para igualar el espectro de la onda acústica inducida por un pulso de radiación de 4 µs. Esto, junto con el gran tamaño especialmente diseñado de los elementos transductores, mejoró la sensibilidad de detección de la débil señal acústica inducida por la radiación. Para mejorar aún más la sensibilidad de detección, se integró una placa preamplificadora multicanal de bajo ruido diseñada a medida con la matriz para amplificar la señal antes de que el sistema de ultrasonido de investigación las adquiera. Este estudio ha podido detectar la señal termoacústica intrínsecamente débil inducida por el haz de radiación en tejidos profundos como el hígado.

Como lo demuestran los resultados, la distribución de dosis en forma de C se puede obtener imágenes en línea utilizando iRAI con alta precisión, mientras que las mediciones de iRAI del conejo mostraron una alta coherencia entre la distribución de dosis medida y la generada por el sistema de planificación del tratamiento. Las mediciones repetidas de estabilidad tanto in vitro como in vivo sugieren que el sistema iRAI tiene una alta estabilidad en el mapeo de la dosis administrada. En el estudio de pacientes, a pesar de que se descuidó la falta de homogeneidad acústica de los tejidos humanos y el campo de visión de la matriz 2D era limitado, la medición iRAI visualizó claramente una distribución de dosis similar a la del plan de tratamiento in vivo. Aunque los planes de tratamiento tanto para el modelo de conejo como para el paciente son relativamente más simples que los procedimientos de planificación de tratamiento comunes, los resultados de este estudio demostraron que el iRAI es una técnica clínicamente factible y práctica para el mapeo en tiempo real de la deposición de dosis 3D durante la radioterapia. Mediante el uso de tecnologías de visualización y procesamiento de imágenes de última generación, la medición de la dosis volumétrica iRAI se logró simultáneamente durante la administración de la dosis de radiación a un órgano profundamente arraigado como el hígado. Una dosis en forma de C formada continuamente durante el tratamiento de radiación muestra un resultado prometedor para visualizar directamente la acumulación de dosis de un plan de tratamiento durante la administración, lo cual es un paso importante para establecer un sistema de retroalimentación en línea para el monitoreo activo de RT. Para cuantificar la precisión de iRAI para el mapeo de dosis, se estimaron la línea de isodosis y DAH, que son dos de los métodos clínicos estándar de garantía de calidad, para la medición de dosis relativa de iRAI39,41. Las líneas de isodosis bien coincidentes de la medición iRAI normalizada y el plan de tratamiento clínico proporcionan una prueba de principio de la precisión espacial de la medición iRAI al mapear la deposición de dosis en un entorno clínico. Los resultados de DAH de la medición de iRAI y el plan de tratamiento en el hígado de conejo muestran la misma distribución de dosis, lo que también corrobora la precisión de iRAI para el mapeo relativo de distribución de dosis en 3D.

A pesar de los resultados prometedores logrados por el sistema de imágenes volumétricas iRAI, todavía existen varias limitaciones que podrían abordarse con el desarrollo futuro de esta tecnología. En primer lugar, se debe mejorar la sensibilidad del iRAI para detectar la distribución de la dosis. Como lo demostró nuestro estudio de pacientes, el área de dosis alta se puede mapear mediante imágenes volumétricas iRAI con alta precisión, mientras que las áreas de intensidad de dosis más baja siguen siendo un desafío para obtener imágenes con el sistema actual. Dado que se necesitan promedios múltiples para lograr una SNR suficiente para la reconstrucción de la dosis, el rango de detección actual está limitado por la magnitud de la dosis absoluta administrada en la región de interés. Para mejorar la sensibilidad de detección, no sólo se deben optimizar aún más el conjunto de ultrasonidos y los preamplificadores, sino también el sistema de digitalización de señales, procesamiento y reconstrucción de imágenes. En segundo lugar, la distribución volumétrica de la dosis en tejidos profundos que presenta el sistema de imágenes actual es sólo semicuantitativa, lo que proporciona mediciones de dosis relativas. La barra de color normalizada de cada imagen iRAI indica la dosis relativa en lugar de la dosis absoluta. Para lograr imágenes iRAI capaces de proporcionar una medición de dosis absoluta, se necesita un protocolo para una calibración integral, que considere la respuesta de la señal del sistema de imágenes, la forma temporal del pulso de radiación y las propiedades del tejido (por ejemplo, densidad física, velocidad de sonido, coeficiente de expansión térmica y capacidad calorífica específica). Este proceso se ha demostrado para imágenes de Cerenkov de fotones y electrones con la correspondiente incertidumbre presupuestaria y podría aplicarse aquí también42,43. En concreto, para iRAI, las propiedades del tejido son diferentes para cada individuo, lo que, sin embargo, podría medirse mediante los métodos de imagen existentes como TC, RM y ecografía, y la información podría incorporarse al algoritmo de reconstrucción mediante métodos de inteligencia artificial36,44. 45. En tercer lugar, la resolución espacial del sistema de imágenes actual aún es limitada. Como lo demuestran los resultados de imágenes cuantificados, la resolución axial y la resolución lateral del sistema actual son de 4 y 5 mm, respectivamente. Esta resolución espacial, aunque ya es mejor que la precisión realista clínica de 5 mm46, se puede mejorar aún más. Para adaptarse a la baja frecuencia de la señal acústica producida por esta duración de 4 µs del pulso de radiación, la matriz de matriz diseñada a medida funciona a una frecuencia central de 350 kHz. En el futuro, cuando se trabaje con un haz de radiación con una duración de pulso más corta, se podrán utilizar transductores con frecuencias centrales más altas que conduzcan a una mayor resolución espacial. En cuarto lugar, el sistema iRAI actual es de modalidad única y no puede permitir imágenes de ultrasonido de pulso-eco al mismo tiempo. Esto se debe a la limitación de que la placa de preamplificador del sistema iRAI actual solo recibe y no puede transmitir pulsos de ultrasonido. Además, la frecuencia central de la matriz 2D actual solo coincide con la adquisición iRAI y no puede proporcionar una calidad de imagen de ultrasonido aceptable, que generalmente se encuentra en el rango de MHz (aproximadamente 1 a 3 MHz). En el futuro, gracias a una placa de preamplificador bien diseñada y una matriz de doble frecuencia 2D que permita tanto la recepción como la transmisión, las imágenes volumétricas iRAI y de ultrasonido podrían realizarse al mismo tiempo durante la RT, de modo que tanto la deposición de dosis en 3D como el movimiento del tejido pueden ser monitoreados simultáneamente. Por último, debido al ancho de banda limitado de la matriz 2D, iRAI genera imágenes principalmente de los bordes del campo de radiación, lo que también tiene consecuencias al intentar evaluar la administración de dosis absoluta en 3D. Se pueden aprender soluciones potenciales del campo de imágenes fotoacústicas bien desarrollado implementando mejores algoritmos de reconstrucción y hardware de adquisición47,48. Además, como modalidad de imágenes basada en ultrasonido, iRAI es aplicable a órganos compatibles con imágenes de ultrasonido (por ejemplo, hígado, mama, próstata y cuello uterino) y comparte las mismas limitaciones de las imágenes de ultrasonido dentro de órganos que contienen cavidades corporales y huesos.

En resumen, este estudio describe un sistema de imágenes volumétricas iRAI en línea que mapea directamente la deposición de dosis en lo profundo de un paciente humano que recibe una fracción de radioterapia sin interrumpir la administración del tratamiento. A pesar de que tanto la sensibilidad como la resolución espacial de iRAI podrían mejorarse aún más, el sistema actual permitió estos experimentos de prueba de concepto en fantasmas, animales y especialmente estudios en humanos, demostrando la viabilidad de iRAI para la aplicación clínica durante la RT convencional mediante mapear la deposición de dosis para cada fracción de tratamiento. El sistema iRAI presentado en este trabajo también es prometedor para aplicaciones en modalidades avanzadas de RT en monitoreo en línea y cuantificación precisa de la deposición de dosis de radiación, como la radioterapia adaptativa en tiempo real, FLASH RT y la terapia de protones.

Se adaptó un sistema de imágenes iRAI clínicamente listo a partir de nuestro prototipo anterior de sistema de imágenes de modalidad dual iRAI y ultrasonido32, que se muestra en la Fig. 1a. Para mejorar aún más la sensibilidad del sistema y agregar la capacidad de imágenes volumétricas, el detector iRAI y los componentes de amplificación se rediseñaron completamente para lograr imágenes 3D en tiempo real de la dosis depositada durante la RT. En este sistema, las señales acústicas de radiación fueron detectadas mediante una matriz plana 2D diseñada a medida (Imasonics, Inc.) con 32 × 32 = 1024 (116,6 × 116,6 mm) elementos, una dimensión de elemento de 3,45 × 3,45 mm y una ranura de 0,2 mm. Se eligió la frecuencia central de 0,35 MHz, con un 50 % de ancho de banda, para que coincida con el espectro de potencia de las señales acústicas de radiación generadas por el pulso de rayos X aproximadamente cuadrado de 4 µs. Esto es crucial para mejorar la SNR al detectar señales acústicas de radiación, de modo que se pueda realizar un mapeo de dosis altamente sensible en tiempo real. Para mejorar aún más la SNR, se integró completamente un preamplificador de 1024 canales diseñado a medida (AMP 1024-19-001, Photosound Technologies, Inc.) con una ganancia de 46 dB con la matriz de matriz 2D, como se muestra en la Fig. 1b. Este diseño evitaba la conexión de cables entre los elementos transductores y el preamplificador y minimizaba el ruido que se podía introducir. La matriz 2D con la placa de preamplificador integrada fue impulsada por un sistema de ultrasonido de investigación de 256 canales con software de operación v.4.4.0 (Vantage, Verasonics Inc.) a través de un multiplexor 4 a 1, que fue controlado por un microcontrolador Arduino. El disparador de pulso del LINAC fue controlado con precisión por un generador de retardo y sincronizado con el multiplexor y el sistema de ultrasonido. Se logró un proceso de adquisición por parte de los 1.024 canales por cada cuatro disparadores de LINAC. Las imágenes iRAI se mostraron con un promedio de 25 veces para mejorar aún más la SNR.

Para verificar el rendimiento del sistema de imágenes 3D iRAI recientemente desarrollado basado en la matriz de matriz 2D, se realizó una calibración de resolución con un haz estático de 6 MV de un LINAC clínico (TrueBeam, Varian Medical System Inc.). Como se muestra en la Fig. 1c, se hizo como referencia para la calibración un fantasma de manteca de cerdo cilíndrico en un frasco de plástico de 15 cm de diámetro. La parte inferior del frasco se retiró y se unió a la superficie de la matriz 2D utilizando un gel de acoplamiento de ultrasonidos. Para calibrar la resolución lateral, el LINAC entregó un campo de haz de radiación de 5 × 5 mm, dirigido al centro del fantasma de manteca de cerdo. La distancia entre el haz y la matriz a través de la manteca fue de aproximadamente 10 cm. La resolución axial se calibró a través del borde frontal de un haz de 1 × 3 cm utilizando un LSF. Para verificar el rendimiento del sistema al medir el tamaño del haz de radiación en 3D, haces de radiación de diferentes tamaños irradiaron el fantasma desde arriba. El tamaño del haz a lo largo de la dirección lateral de la matriz 2D se mantuvo en 1 cm, mientras que el tamaño a lo largo de la dirección axial se cambió de 1 a 5 cm, con incrementos de 1 cm, conformado controlando el colimador de múltiples hojas del LINAC. Se adquirieron cinco imágenes volumétricas iRAI independientes de diferentes tamaños de haz para un análisis estadístico adicional.

Para verificar la viabilidad de este sistema de imágenes para mapear la deposición de dosis y monitorear la acumulación temporal de dosis durante un tratamiento de radiación, se creó un plan de tratamiento con una distribución de dosis en forma de C, siguiendo un protocolo clínico. El tratamiento de radiación se realizó sobre el mismo fantasma de manteca de cerdo cilíndrico descrito anteriormente. El tratamiento de radiación conformal 3D (3D CRT), que se muestra en la Fig. 3a, consistió en 23 ángulos de haz administrados con una dosis máxima de 7 Gy mediante un acelerador TrueBeam (Varian Medical Systems) con filtro de aplanamiento de 6 MV sin filtro. Durante la administración de radiación, el isocentro del tratamiento se alineó con el centro geométrico del fantasma. Se realizaron dos experimentos diferentes basados en este plan de tratamiento objetivo en forma de C para evaluar tanto el mapeo de distribución de dosis como el monitoreo temporal de la acumulación de dosis. Para evaluar el mapeo de la deposición de dosis de cada haz planificado, las señales acústicas inducidas por la radiación se adquirieron continuamente durante la administración de la dosis y luego se procesaron mediante un algoritmo de reconstrucción de imágenes de retardo y suma a través de MATLAB 2020a (Mathworks). Una vez que se completó la administración de la dosis, las señales acústicas adquiridas de cada haz se combinaron coherentemente sumando las señales de cada pulso y cada elemento para formar una imagen iRAI para todo el plan de tratamiento. Se formó una envoltura a lo largo de la dirección normal de la matriz 2D después de la reconstrucción de retraso y suma. Se adquirieron cinco adquisiciones independientes de imágenes volumétricas iRAI del mismo plan de tratamiento para un análisis estadístico adicional. Para monitorear la acumulación de dosis temporal, la imagen iRAI se reconstruyó y se mostró durante la administración del haz de radiación con un promedio de cada 25 adquisiciones completas (equivalente a 100 pulsos de radiación). La imagen mostrada en línea se mostró en dos formatos: (1) dosis total acumulada; y (2) la dosis administrada entre dos puntos de tiempo de reconstrucción consecutivos. Se adquirieron tres imágenes volumétricas iRAI independientes del mismo plan de tratamiento para un análisis estadístico adicional.

Se realizaron experimentos con animales utilizando un modelo de conejo para examinar la viabilidad de iRAI en el mapeo de la deposición de dosis durante la RT in vivo con un plan de tratamiento clínico. La fotografía de la configuración de imágenes se muestra en la Fig. 1d. Todos los experimentos con animales fueron aprobados por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales de Cumplimiento e Integridad de la Investigación de la Universidad del Sur de Florida (Combined Radiation Acoustics and Ultrasound Imaging for Real-Time Guidance in Radiotherapy, IS00008026). En este estudio participaron dos conejas blancas de Nueva Zelanda (4,5 a 5 kg) de 6 meses de edad, encargadas en Charles River. La exploración por tomografía computarizada (simulación por tomografía computarizada) para estos dos conejos se realizó como entrada en el sistema de planificación del tratamiento (Raystation 11A, RaySearch Laboratories). El plan de tratamiento consistió en cuatro haces de 3 × 3 cm sin filtro aplanador de 6 MV en varios ángulos del pórtico (30, 40, 320 y 340°) a lo largo del plano anterior del conejo con el hígado colocado en el isocentro, que consistía en una dosis máxima de 5,36 Gy para cada fracción.

Durante el experimento, la anestesia se indujo usando ketamina (40 mg kg-1) mediante inyección intramuscular y se mantuvo con isoflurano al 1,5% y oxígeno usando un V-Gel (J1350D, Jorgensen Laboratories) y un vaporizador Matrx (MidMark Corporation). Los signos vitales (frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria, saturación de oxígeno y temperatura corporal) se controlaron continuamente utilizando un monitor de signos vitales SurgiVet Advisor (Smiths Medical) para garantizar la seguridad de los animales y evaluar el nivel de anestesia. Se utilizó una almohadilla térmica ajustable con circulación de agua (TP-700, Stryker Corporation) para mantener estable la temperatura corporal. La matriz 2D estaba directamente frente al isocentro de los animales. La superficie de detección de la matriz de matriz 2D estaba directamente frente al isocentro y colocada paralela al plano anterior de los conejos, que estaba en posición supina con la cabeza hacia el pórtico. Se utilizó un globo lleno de agua para el acoplamiento acústico entre el abdomen del conejo y la superficie de la matriz, como se muestra en la Fig. 1e. La distancia libre entre el isocentro y la superficie del conjunto fue de 15 cm. Se realizó una exploración CBCT antes del tratamiento para guiar la imagen durante la configuración de posicionamiento y, posteriormente, se realizaron tres fracciones de tratamiento consecutivas para administrar la dosis al hígado del conejo y se tomaron imágenes mediante iRAI para el análisis estadístico. Los animales fueron sacrificados inmediatamente después del último tratamiento.

Este estudio en pacientes humanos se realizó para evaluar más a fondo la viabilidad clínica de iRAI en el mapeo de la deposición de dosis en una fracción de tratamiento. El estudio fue aprobado por la junta de revisión institucional de la Universidad de Michigan (UMCC 2017.160 Pilot Study of Combined Radiation Acoustics and Ultrasound Imaging for Guidance in Radiotherapy, HUM00139322). El consentimiento informado se obtuvo después de explicar la naturaleza y posibles consecuencias de los estudios. En este estudio se trató a un hombre de 60 años diagnosticado con metástasis hepática. Para minimizar la interferencia de la RT, el plan de tratamiento para cada fracción se dividió en dos partes. La primera parte fue para imágenes iRAI y consistió en haces de 2,087 y 0,877 Gy administrados en las direcciones anterior superior e inferior, respectivamente. Dos haces anteriores con un ángulo de 60° formaron una dosis en forma de diamante en la parte central del hígado, donde se encontraba el tumor. La segunda parte fue un plan de terapia de arco volumétrico modulado (VMAT) para garantizar que la dosis total administrada cumpliera con los requisitos clínicos. Las disposiciones de los haces 3D del plan de tratamiento se muestran en la figura complementaria 5. Específicamente, la simulación de TC incluyó una TC 4D y una exploración de contraste con retraso de 40 s en apnea. La exploración con contraste se fusionó con la TC 4D y se realizó un volumen macroscópico del tumor y un volumen objetivo interno para incluir el movimiento respiratorio del tumor. Se aplicó un margen de 5 mm en el plano axial y de 8 mm superior e inferior al volumen objetivo interno para realizar el PTV. La dosis de radiación prescrita fue de 54 Gy en total, administrada en tres fracciones de 18 Gy al PTV. El volumen de PTV que recibió el 100% de la dosis prescrita (V100%) fue del 98,5% y la dosis mínima al 100% del volumen de PTV (D100%) fue del 90,1%. El plan de tratamiento pasó por un proceso de optimización estándar. Se cumplieron todos los límites estándar de riesgo para órganos en la directiva del plan de tratamiento. La disposición del haz consistió en un arco VMAT axial que entregó el 89% de la prescripción y dos campos estáticos sagitales que entregaron el 4,8 y el 6,2%. Los campos estáticos se seleccionaron para evitar el transductor y se optimizaron para limitar la dosis a los límites de los órganos en riesgo, como se muestra en los histogramas de volumen de dosis (DVH) en la figura complementaria 5d. La administración del tratamiento utilizó IGRT estándar basada en CBCT seguida de la administración del arco axial. No hubo imágenes iRAI durante VMAT. Después de tratar el arco axial y girar la camilla 90°, se utilizó el iRAI en los dos haces estáticos sagitales como se ve en la Fig. 5. Los dos haces fueron rayos X de 6 MV utilizando el modo sin filtro de aplanamiento (FFF). . El campo anterior entregó 141 monitores, el haz inferior utilizó 187 unidades de monitor a una tasa de dosis de 1400 unidades de monitor por minuto.

Durante la obtención de imágenes iRAI, la matriz 2D estaba sujeta por un brazo mecánico casero, que proporcionaba cuatro grados de libertad. El brazo estaba directamente conectado a un carro móvil, que transportaba todos los dispositivos electrónicos, como se muestra en la Fig. 5a. Para ubicar el área objetivo en el eje central del campo de visión, el centro geométrico de la matriz 2D se estableció 4 cm por encima del isocentro. Para el acoplamiento acústico, se fijó directamente a la superficie de la matriz un globo lleno de agua, con su superficie aplicada con gel de acoplamiento de ultrasonidos. El otro lado del globo tocó la piel del abdomen con una ligera presión. La distancia total entre la matriz 2D y el centro del objetivo se estableció en 17 cm.

Más información sobre el diseño de la investigación está disponible en el Resumen del informe de Nature Portfolio vinculado a este artículo.

Los autores declaran que los datos que respaldan los hallazgos de este estudio están disponibles en el artículo y en sus archivos de información complementaria. Los datos sin procesar de imágenes del dispositivo de adquisición están disponibles en Deep Blue Data de la Universidad de Michigan (https://doi.org/10.7302/g05r-5a43).

Los códigos para la recopilación y el procesamiento de datos están disponibles en Deep Blue Data de la Universidad de Michigan (https://doi.org/10.7302/g05r-5a43).

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Agradecemos al personal de las instalaciones de cuidado de animales del Moffitt Cancer Center por ayudarnos a manejar los conejos durante el experimento y al personal del Departamento de Oncología Radioterápica de la Universidad de Michigan por cooperar en el estudio del paciente. Este trabajo fue apoyado por la subvención no. NIH R37CA222215 (IEN), subvención del Instituto Nacional del Cáncer no. P30CA046592 y el Instituto de Investigación Clínica y de Salud de Michigan bajo la subvención no. UL1TR002240 (WZ). El contenido es responsabilidad exclusiva de los autores y no necesariamente representa las opiniones oficiales de los Institutos Nacionales de Salud.

Estos autores contribuyeron igualmente: Wei Zhang, Ibrahim Oraiqat, Dale Litzenberg.

Departamento de Ingeniería Biomédica, Universidad de Michigan, Ann Arbor, MI, EE. UU.

Wei Zhang, Kai-Wei Chang, Paul L. Carson y Xueding Wang

Departamento de Aprendizaje Automático, Moffitt Cancer Center, Tampa, FL, EE. UU.

Ibrahim Oraiqat e Issam El Naqa

Departamento de Oncología Radioterápica, Universidad de Michigan, Ann Arbor, MI, EE. UU.

Dale Litzenberg, Scott Hadley, Martha M. Matuszak, Kyle C. Cuneo e Issam El Naqa

Departamento de Ingeniería Nuclear, Universidad de Michigan, Ann Arbor, MI, EE.UU.

Noora Ba Sunbul y Martha M. Matuszak

Departamento de Oncología Radioterápica, Moffitt Cancer Center, Tampa, FL, EE. UU.

Christopher J. Tichacek, Edward G. Moros e Issam El Naqa

Departamento de Radiología, Universidad de Michigan, Ann Arbor, MI, EE. UU.

Paul L. Carson y Xueding Wang

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IEN, XW y KCC generaron la idea y diseñaron los experimentos. EGM y PLC participaron en la optimización del diseño experimental y la discusión del progreso. WZ, IO, DL, K.-WC y NBS realizaron los experimentos. SH, MMM y CJT se encargaron del plan de tratamiento. WZ escribió el borrador inicial del manuscrito. Todos los autores participaron en el análisis de datos y la revisión crítica del manuscrito.

Correspondencia a Kyle C. Cuneo, Xueding Wang o Issam El Naqa.

Los siguientes autores han divulgado previamente una solicitud de patente (n.º WO2020227719) que es relevante para este manuscrito: IEN, XW, PLC, KCC, WZ e IO. Los autores restantes no declaran intereses en competencia.

Nature Biotechnology agradece a Mohamed Abazeed, Julie Lascaud y los demás revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

Higos suplementarios. 1–5, Discusión y Tabla 1.

iRAI midió la distribución de dosis en 3D de un plan de tratamiento clínico con distribución de dosis en forma de C.

iRAI midió la acumulación temporal de dosis de un plan de tratamiento clínico con distribución de dosis en forma de C.

iRAI midió la deposición temporal de dosis de un plan de tratamiento clínico con distribución de dosis en forma de C.

Acceso Abierto Este artículo está bajo una Licencia Internacional Creative Commons Attribution 4.0, que permite el uso, compartir, adaptación, distribución y reproducción en cualquier medio o formato, siempre y cuando se dé el crédito apropiado a los autores originales y a la fuente. proporcione un enlace a la licencia Creative Commons e indique si se realizaron cambios. Las imágenes u otro material de terceros en este artículo están incluidos en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito al material. Si el material no está incluido en la licencia Creative Commons del artículo y su uso previsto no está permitido por la normativa legal o excede el uso permitido, deberá obtener permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para ver una copia de esta licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

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Zhang, W., Oraiqat, I., Litzenberg, D. et al. Imágenes volumétricas en tiempo real de la administración de dosis de radiación profundamente en el hígado durante el tratamiento del cáncer. Nat Biotechnol (2023). https://doi.org/10.1038/s41587-022-01593-8

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Recibido: 23 de mayo de 2022

Aceptado: 01 de noviembre de 2022

Publicado: 02 de enero de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41587-022-01593-8

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